脂質(zhì)體, 又稱之為脂小球, 是由磷脂雙層膜構(gòu)成的中空小球。構(gòu)成脂質(zhì)體 的主要成分是磷脂和其他類脂化合物。早在1961年英國(guó)學(xué)者Bangham和Standish就發(fā)現(xiàn)當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會(huì)自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡 。囊泡的每一脂質(zhì)層均以有序排列的磷脂雙分子構(gòu)成囊泡中央和各層之間被水相隔開。后來(lái)人們將這種具有雙層膜形態(tài)的類似生 物膜結(jié)構(gòu)的中空小球通稱為脂質(zhì)體。近年來(lái)隨著生物技術(shù)的發(fā)展, 人們已有能力設(shè)計(jì), 并通過(guò)一定的過(guò)程制備各種不同的脂質(zhì)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng), 包括立 體化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的脂質(zhì)體、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體、靶向脂質(zhì)體、酸敏脂質(zhì)體、 磁敏和熱敏脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的制備工藝也更加完善,其優(yōu)點(diǎn)充分得以體現(xiàn), 脂質(zhì) 體的研究愈來(lái)愈受到重視,且發(fā)展迅速。脂質(zhì)體技術(shù)的誘人市場(chǎng)前景和良好 的技術(shù)性能使其已經(jīng)滲透到制藥、生物技術(shù)、免疫調(diào)節(jié)、遺傳工程、基因藥物等各個(gè)領(lǐng)域, 脂質(zhì)體在其他領(lǐng)域的應(yīng)用 也備受青睞。本文主要從藥物制劑的角度綜合討論，以期對(duì)脂質(zhì)體研究感興趣的同行有所助益。

脂質(zhì)體的構(gòu)成和分類

脂質(zhì)體是以磷脂和其他兩性化合物分散在水中時(shí)形成的有序排列的囊泡結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體的性質(zhì)和粒徑依其制備方法, 所用材料以及組成的不同而差異大。在討論中筆者通常按其結(jié)構(gòu)所包含的雙層磷脂膜層數(shù)、電荷性質(zhì)、功能及用途等來(lái)對(duì)脂質(zhì)體加以分類。筆者在閱讀參考資料時(shí)會(huì)接觸到很多不同的脂質(zhì)體分類法。這些分類法 由于著眼點(diǎn)不同往往強(qiáng)調(diào)了脂質(zhì)體某一方面的特性, 有著各自的優(yōu)缺點(diǎn), 在閱讀參考文獻(xiàn)時(shí)應(yīng)該有所注意

按脂質(zhì)體的形狀和粒徑分類

可以按其形狀和粒徑分類。不同的制備方法會(huì)形成形狀和粒徑差異很大的脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可以制備的非常小, 也可以非常大。它們可以包含多層磷脂雙層膜，也可以僅含單層磷脂雙層膜。 由于脂質(zhì)體的粒徑對(duì)其制劑性質(zhì)和應(yīng)用影響很大, 故按其形狀和粒徑分類是目前最常用的分類方法

多室脂質(zhì)體

含有多層磷脂雙層膜的脂質(zhì)體稱為多室脂質(zhì)體, 其粒徑多為400-5000nm。一般來(lái)說(shuō)多室脂質(zhì)體含層以上的磷脂雙層膜。含 3-5層磷脂雙層膜的脂質(zhì)體稱為復(fù)層脂質(zhì)體。為了方便, 很多時(shí)候人們把復(fù)層和多室脂質(zhì)體統(tǒng)稱為多室脂質(zhì)體

小單室脂質(zhì)體

由一層磷脂雙層膜所構(gòu)成的脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體的粒徑小于50nm。隨著脂質(zhì)體的粒徑遞減, 其球體弧度增加, 隨之造成磷脂雙層膜內(nèi)外膜的不對(duì)稱。這種內(nèi)外膜的不對(duì)稱性在小單室脂質(zhì)體中表現(xiàn)得尤其突出。比如 25nm小單室脂質(zhì)體（磷脂雙層膜的厚度為4-5nm）它的外層膜占用了70％磷脂。 內(nèi)外膜的不對(duì)稱性使得小單室脂質(zhì)體的球面有很大的張力。所以相對(duì)于大單室脂質(zhì)體來(lái)說(shuō), 小單室脂質(zhì)體不穩(wěn)定, 易于融合

大單室脂質(zhì)體

由一層磷脂雙層膜所構(gòu)成的脂質(zhì)體。其與小單室脂質(zhì)體的區(qū)別僅在于粒徑的大小不同。大單室脂質(zhì)體的粒徑一般在80-200nm左右。其在血液中的長(zhǎng)時(shí)效、高載藥量及穩(wěn)定性, 決定了大單室脂質(zhì)體是理想的靜脈給藥藥物載體。目前已上市的脂質(zhì)體藥物多數(shù)是大單室脂質(zhì)體

按表面電荷性質(zhì)分類

中性脂質(zhì)體

主要由卵磷脂、不帶電荷的磷脂以及其他不帶 電荷的類脂化合物構(gòu)成的脂質(zhì)體

負(fù)電性脂質(zhì)體

就脂質(zhì)體整體而言, 呈負(fù)電性。其磷脂組份中含有部分帶負(fù)電荷的磷脂, 如磷脂酞絲胺酸、磷脂酞肌醇 以及磷脂酞甘油脂

正電性脂質(zhì)體

脂質(zhì)體呈正電性。其磷脂組份中含有部分帶正電荷的化合物, 如二-十八烷-二-甲 基胺鹽、十八氨。近年來(lái)正電性脂質(zhì)體作為非病毒基因藥物的載體受到了廣泛的關(guān)注

按功能分類

普通脂質(zhì)體

包括上述單室脂質(zhì)體、 多室脂質(zhì)體和多相脂質(zhì)體等

長(zhǎng)效脂質(zhì)體

解決了普通脂質(zhì)體易從體循環(huán)中被肝、脾巨噬細(xì)胞迅速清除的缺點(diǎn), 可以使脂質(zhì)體在血液中保留較長(zhǎng)一段時(shí)間。 其表面多以聚乙二醇、甲基聚哇琳及聚乙烯毗加以修飾

智能脂質(zhì)體

針對(duì)某些身體內(nèi)外特殊理化性質(zhì)而構(gòu)造的脂質(zhì)體。這類脂質(zhì)體隨外界條件的變化而變化。可以定時(shí)、定點(diǎn)、定量地釋放藥物。包括了熱敏、酸敏、光敏、磁敏、可控釋放及靶向給藥

按脂質(zhì)體發(fā)展史斷代分類

這一分類法主要側(cè)重于脂質(zhì)體作為給藥載體的發(fā)展歷史及重要的帶有突破性的脂質(zhì)體功能改進(jìn)指標(biāo)而言表, 很難有一個(gè)公認(rèn)的統(tǒng)一說(shuō)法

第一代脂質(zhì)體

天然或人工合成的磷脂與膽固醇組成的雙層膜包裹的最基本、最簡(jiǎn)單的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。主要功能為降低毒性和增加藥效。已生產(chǎn)上市的脂質(zhì)體藥物多屬此類, 比如脂質(zhì)體兩性霉素、脂質(zhì)體阿霉素及脂質(zhì)體柔紅霉素

第二代脂質(zhì)體

表面用聚乙二醇-磷脂衍生物修飾的脂質(zhì)體。修飾后的脂質(zhì)體提高了藥物在血液中的保存時(shí)間, 增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。聚乙二醇-脂質(zhì)體阿霉素已經(jīng)生產(chǎn)上市, 多種聚乙二醇-脂質(zhì)體藥物也已進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期實(shí)驗(yàn)

第三代脂質(zhì)體

表面用聚乙二醇-磷脂衍生物修飾且在聚乙二醇終端引入靶向基團(tuán)的脂質(zhì)體。提高了主動(dòng)靶向功能, 從而顯著提高藥效。這些靶向基團(tuán)可以是單克隆抗體、多糖、多肽及維生素。這類脂質(zhì)體藥物也已進(jìn)入臨床Ⅰ/Ⅱ期實(shí)驗(yàn)

第四代脂質(zhì)體

通過(guò)修飾而使脂質(zhì)體具有靶向性、可控緩釋性、酸敏融合性及其他可控性能, 從而顯著提高藥效。這類脂質(zhì)體藥物具有一定的可控性,亦稱作智能脂質(zhì)體。第四代脂質(zhì)體還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段

脂質(zhì)體藥物的制備方法

脂雖然脂質(zhì)體的制備可以細(xì)分為薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法及有機(jī)溶劑注入法等許多種, 但從所要裝載的藥物性質(zhì)的不同以及脂質(zhì)體藥物制劑大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的角度可以分為5種

混溶法

醋溶性藥物可以與不同組份的磷脂混合, 然后制備成脂質(zhì)體藥物制劑, 這樣醋溶性藥物就可以被包埋在脂質(zhì)體雙層膜中。這種方法操作簡(jiǎn)便, 生產(chǎn)工藝要求低, 紫杉醇、兩性霉素脂質(zhì)體藥物即以此法制備而成。這種脂質(zhì)體制劑的載藥量和藥物在脂質(zhì)體膜中的親和力完全取決于藥物和磷脂間的相互作用。一般來(lái)說(shuō), 這類制劑的 藥物包封率很高，幾乎100％。由于受藥物在磷脂中溶解度的限制, 單位重量的磷脂的載藥量不可能太高

PH梯度法

由于其包埋效率高, 包埋后生成 的脂質(zhì)體制劑不需 清除外部游離藥物, 是較成功的脂質(zhì)體藥物制備方法之一。硫酸銨以及其他離子梯度法的最基本原理也可以追蹤到pH梯度, 所以不專門加以論述。pH梯度或離子梯度法僅適用于弱堿弱酸性藥物。對(duì)于弱堿性合成藥物如抗癌藥物阿霉素和長(zhǎng)春新堿, 可以有效地用梯度包埋法。制備脂質(zhì)體時(shí), 選用適當(dāng)?shù)木彌_液, 使脂質(zhì)體囊泡內(nèi)部處于pH=4.0。然后將藥物和脂質(zhì)體混合并將外部的pH調(diào)到7.5, 從而形成脂質(zhì)體囊泡內(nèi)外大約為3-3.5 個(gè)單位的pH梯度, 此條件下弱堿性合成藥物通過(guò)Henderson-Hasselbach 平衡重新分布于囊泡中。以阿霉素為例, 試驗(yàn)證明, 在脂質(zhì)體的脂質(zhì)的相變溫度時(shí), 99％的阿霉素包埋入脂質(zhì)體中。由于其包埋效率高,包埋后生成的脂質(zhì)體藥物不需清除外部游離藥物

被動(dòng)包埋法

多數(shù)水溶性藥物都可以用被動(dòng)包埋法包埋在脂質(zhì)體囊泡內(nèi)而形成脂質(zhì)體藥物。磷脂分散在含有藥物的溶液中時(shí), 在脂質(zhì)體囊泡形成的同時(shí)可以把一定量的藥物包裹在脂質(zhì)體囊泡中。這種方法操作簡(jiǎn)便, 適合于水溶性藥物, 生產(chǎn)工藝要求低。其缺點(diǎn)是由于藥物包埋效率低（大單室脂質(zhì)體的包埋效率＜10％）需要分離脂質(zhì)體外部的游離藥物。很顯然這種方法不適用包裹價(jià)格非常昂貴的藥物

嵌入法

同時(shí)含有親水和親油片段的藥物, 如膜蛋白、膜多糖、多膚藥物的磷脂化合物及抗原蛋白或多膚的磷脂偶合物, 都可以利用此方法將藥物嵌入脂質(zhì)體膜, 形成脂質(zhì)體藥物制劑。將藥物和脂質(zhì)體混合在一起, 藥物的親油片段會(huì)嵌入脂質(zhì)體雙層膜中。藥物嵌入的快慢和多少取決于脂質(zhì)體的磷脂組成、藥物的最小乳化濃度值、藥物的親油片段與磷脂的親合度及混合液的溫度等。一般而論, 嵌入的藥物很難高于90％。未嵌入脂質(zhì)體的藥物可以用凝膠色譜柱或?qū)游鲋右苑蛛x。特別要指出的是, 抗原蛋白、多肽或多糖的磷脂偶合物嵌入脂質(zhì)體后, 其抗原活性顯著提高,免疫記憶明顯延長(zhǎng), 嵌入法制備脂質(zhì)體疫苗有重要的臨床意義

乳化分散法

乳化分散法是迄今已知脂質(zhì)體藥物制備方法中條件最溫和的一種。由于該方法既沒(méi)有使用有機(jī)溶劑, 也沒(méi)有足以破壞大分子生物活性的苛刻條件, 避免了藥物的失活和降解, 還可提高藥物的包封率,非常適宜于制備脂質(zhì)體蛋白、反義核酸和基因藥物。該方法的基本原理是：先將磷脂和藥物用表面活性劑分散在水中, 然后利用透析、超濾等辦法將表面活性劑除去。藥物包埋率的高低受多方面因素影響和控制。最主要的有表面活性劑的選擇, 特別要注意表面活性劑的最小成膠束濃度（CMC值最好在5-25之間）；磷脂的選擇和搭配, 如果被包裹的是負(fù)電荷藥物，磷脂配方中應(yīng)該有正電荷磷脂, 如果被包裹的是正電荷藥物, 應(yīng)選用負(fù)電荷磷脂；溶液的酸度以及離子濃度也對(duì)藥物的包封率有一定的影響

結(jié)語(yǔ)隨著制備技術(shù)的持續(xù)成熟與豐富，脂質(zhì)體的制備已變得更為完善和高效。然而，技術(shù)進(jìn)步僅僅是第一步，更為關(guān)鍵的問(wèn)題在于如何使這些技術(shù)與實(shí)際需求精準(zhǔn)匹配。畢竟，每種藥物都具備其獨(dú)特的性質(zhì)和遞送要求，而脂質(zhì)體的類型和制備方法也豐富多樣。因此，脂質(zhì)體制備技術(shù)的選擇并非固定不變，而是需要依據(jù)藥物的具體特性“量體裁衣”。只有深入了解藥物的理化性質(zhì)、靶向需求以及預(yù)期的治療效果，我們才能從眾多的脂質(zhì)體類型和制備方法中，挑選出最為合適的一種，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物遞送的最佳效果。